Механизмы развития толерантности

Конечным продуктом превращения органических нитратов в организме является окись азота,  которая, по современным данным,представляет собой эндотелиальный релаксирующий фактор,который стимулирует гуанилатциклазу, которая увеличивает продукцию циклического гуанозинмонофосфата ( ц ГМФ ), оказывающего выраженное вазодилатирующее действие.

Вазодилатация вызывается нитратами в результате их взаимодействия с соединениями, которые уменьшают содержание сульфгидрильных групп- SH-групп ( тиолов ) на клеточной мембране ( или возле нее ) гладких мышц сосудов.

Антитромбоцитарная и антитромботическая активность нитратов проявляется снижением агрегации тромбоцитов, их адгезии и дисперсии образующихся скоплений тромбоцитов.Антитромбоцитарный эффект нитратов, возможно, обусловлен их опосредуемым влиянием через цГМФ на связывание фибриногена с поверхностью тромбоцитов.

Механизм развития толерантности:

1.Метаболические:

  1. Истощение SH-групп.

б) Сниженное метаболическое превращение нитратов в окись азота.

2.Гипотеза нейрогуморальной активации.Длительный прием нитратов стимулирует эндогенные вазоконстрикторные реакции организма, медиаторами в которых являются ренин, ангиотензин, катехоламины, эндотелин и др.,приводя к развитию фармакологической толерантности.

3.Возрастание внутрисосудистого объема жидкости.

4.Повышение содержания в сосудах супероксида и эндотелина-1.

Механизмы развития толерантности к нитратам являются сложными и ни один не может полностью объяснить причины ее развития и обосновать подходы к ее предупреждению или устранению.