Патофизиологические аспекты применения стероидов в критических состояниях

С 1928 года накоплен разнообразный клинический опыт использования глюкокортикоидов для лечения больных. Опубликовано множество монографий, бессчетное количество статей. В настоящее время глюкокортикоиды занимают прочную позицию в клинической медицине. Так, в терапевтическом справочнике под редакцией М. Вудли и А. Уэлан глюкокортикоиды рекомендуются к применению при 36 заболеваниях. Тем не менее, трудно назвать другую группу препаратов, которым бы наряду с бесспорной эффективностью всю историю их клинического применения сопутствовало столько противоречивых мнений, иногда просто противоположных вызовов и суждений. Пожалуй, также трудно найти анестезиолога-реаниматолога, который не имел бы собственной точки зрения на применение глюкокортикоидов у больных, находящихся в критическом состоянии (и, как правило, в основе этой точки зрения лежит какой-либо один аспект многообразного механизма действия этих препаратов, усвоенный из многочисленных литературных данных).

Рассмотрим некоторые клинические аспекты практического опыта применения глюкокортикоидов. В таблице 1 представлены дозировки глюкокортикоидов, рекомендованные при некоторых заболеваниях. [см. табл. 1]

Характерно, что с лечебной целью используются дозы, существенно превышающие суточное количество синтеза кортизола (20-25 мг) и кортикостерона (5-10 мг). В таблице 2 сгруппированы наиболее яркие клинические противоречия, описанные при применении глюкокортикоидов. [см. табл. 2]

Интересно, что все представленные в таблице клинические эффекты реализуются практически одинаковыми механизмами действия глюкокортикоидов. Конечный результат определяется количественным и временным соотношением явлений. Даже такое общепринятое утверждение о том, что пациент, хотя бы однократно получивший глюкокортикоиды, нуждается во введении гормонов перед каким-либо стрессовым воздействием (рекомендуемые дозы и схемы введения различны), далеко не всегда находит подтверждение в практической деятельности анестезиолога-реаниматолога.

Противоречивость сведений о положительных результатах использования глюкокортикоидов перекликается с описанием тяжелых осложнений. Не случайно Джон Глин в 1960 году заметил, что гормональная терапия заменяет одно патологическое состояние другим, нередко даже более тяжелым. Глюкокортикоиды относятся к так называемым гормонам “защиты”. Основным метаболическим эффектом этой группы гормонов является оптимизация энергетических потребностей как по субстратам, так и по структуре потребления субстратов. В физиологических условиях восполнение энергии происходит на 65-75% за счет липидов, на 25-30% — за счет белков и на 5% за счет углеводов. При стрессе липиды обеспечивают 10-30% энергии, белки — 50-60%, углеводы — 20-30%. Но в условиях стресса меняется не только процентное соотношение субстратов в энергетическом обеспечении организма, но и потребление этих субстратов тканями соответственно их биохимической специфичности. Так, мышцы в основном используют глюкозу и свободные жирные кислоты, мозг — глюкозу и частично кетоновые тела, эритроциты — только глюкозу. Это симпатоадреналовая и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая системы. Прежде всего необходимо отметить, что эти две системы функционально взаимосвязаны. Известно, что метаболические эффекты катехоламинов не реализуются в отсутствии глюкокортикоидов. Существует положительная обратная связь между уровнем катехоламинов в крови и степенью активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Кортикотропин-релизинг гормон оказывает стимулирующее действие на адренергическую систему.

Глюкокортикоиды
Глюкокортикоиды

Различия между этими двумя системами начинаются уже на уровне “первичных стимуляторов”. Для симпатоадреналовой системы таковыми прежде всего являются: гиперкапния, ацидоз, уменьшение ОЦК, снижение артериального давления; а для гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы — ноцицептивное раздражение, воспаление, инфекция.

Симпатоадреналовая ось является наиболее быстрой адаптивной системой, обеспечивающей комплекс защитных, прежде всего гемодинамических реакций. Период полураспада катехоламинов — это 2-3 цикла циркуляции крови. Концентрация эпинефрина в крови может спонтанно увеличиваться в 500 раз, а норэпинефрина в 100 раз. Интегрирующим центром симпатоадреналовой оси в ЦНС является так называемое “голубоватое место” в стволе головного мозга. Эффекторный орган — хромофинная ткань, в основном мозговой слой надпочечников. Адренергическое пространство представлено двумя основными типами рецепторов: a и b. Избыточное введение катехоламинов в организм вызывает так называемый “адреналиновый шок”. Существует прямая корреляция между тяжестью повреждения головного мозга и концентрацией катехоламинов в крови. Так, уровень нарушения сознания по Глазго-шкале тесно коррелирует с уровнем катехоламинов в крови. Чем глубже нарушено сознание, тем выше концентрация катехоламинов и тем хуже уровень восстановления функций ЦНС после выхода больного из комы. Адренергическая блокада в различных ее формах является общепризнанным и бесспорным способом предупреждения и коррекции чрезмерных эффектов симпатоадреналовой системы при экстремальных воздействиях на организм.

Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая (ГГН) ось в сравнении с симпатоадреналовой имеет более сложную структурную организацию. Интегрирующим центром в ЦНС является гипоталамус. Имеется, если можно так выразиться, промежуточное звено — это гипофиз. Эффекторными органами являются эндокринные железы. Реализация функционального эффекта ГГН системы включает следующие этапы: а) выработка релизинг-гормона в гипоталамусе, б) выработка тропных и стимулирующих гормонов в гипофизе, в) действие на периферические эндокринные железы, г) реализация тканевых эффектов различных гормонов. Реакции на стресс ГГН системы отличаются вариабельностью. Какой-либо специфический гормональный паттерн, появляющийся в ответ на раздражение, отсутствует. Функционирующие в норме отрицательные обратные связи легко теряются при нарушении функции гипоталамуса, при воздействии некоторых раздражителей. Основными адаптационными гормонами “быстрого реагирования” при экстремальных воздействиях на организм в этой системе являются глюкокортикоиды. В отличии от катехоламинов избыточное введение глюкокортикоидов не вызывает в организме изменений, которые можно было бы назвать шоком. Предельно допустимая доза глюкокортикоидов не известна. Не выявлено прочных связей между состоянием больного и уровнем кортизола в крови. Интересно, что такая связь существует между анаболическим звеном этой оси (половыми стероидами) и уровнем нарушения сознания у больного. Так, чем ниже концентрация половых стероидов в крови на второй неделе коматозного состояния, тем кома глубже. Выход больного из коматозного состояния сопровождается возрастанием в крови половых стероидов, пролактина и TSN. Глюкокортикоидное пространство, так же как и адренергическое, представлено двумя основными типами рецепторов: а) так называемые минералокортикоидные, б) истинные глюкокортикоидные рецепторы. При этом рецепторы первого типа обладают большим сродством к глюкокортикоидам, чем рецепторы второго типа. Исходя из представлений о том, что в критическом состоянии, в частности при шоке, нейроэндокринные реакции приобретают чрезмерный и потому патологический характер, предпринимались попытки ограничить действие кортизола и кортикостерона. Здесь следует заметить, что любая форма адренергической блокады снижает активность ГГН системы. С целью ограничения эффектов ГГН системы в ответ на экстремальные воздействия на организм вводились половые стероиды (экстрадиол, тестостерон, прогестерон). В настоящее время ведутся клинические исследования по применению трансформированных стероидов, не обладающих глюкокортикоидной активностью, но имеющих сродство к глюкокортикоидным рецепторам. Известно, что такие препараты как но-шпа и папаверин способны повышать активность рецепторов первого типа, снижая тем самым истинный эффект глюкокортикоидов, а именно транслокацию глюкокортикоидов в ядро клетки. Переливание плазмы увеличивает уровень транскортина, снижает эффект глюкокортикоидов за счет их связывания. Предпринимаются попытки снизить глюкокортикоидный эффект за счет уменьшения синтеза соматотропного гормона парлоделом (бромкриптин). Но широкого распространения, в отличие от “адренергической блокады”, эти методы не получили. Возможно, они будут иметь клиническое значение для профилактики и лечения гнойно-септических осложнений при терапии глюкокортикоидами.

Таким образом, на наш взгляд, различия симпатоадреналовой и ГГН систем очевидны. Наиболее яркое и клинически значимое различие — это отсутствие определенного гормонального ответа (паттерн гормонов) в ответ на раздражение в системе ГГН. Основной причиной вариабельности гормональных реакций в ГГН системе, по-видимому, являются сложные и мало изученные процессы саморегуляции в головном мозге. Интересно, что при смерти мозга (диагноз ставился по общепринятым в настоящее время критериям) эндокринный гомеостат начинает работать в режиме, близком к “нормальному”, практически по всем параметрам. И, как правило, эти больные не нуждаются в заместительной гормональной терапии (имеются публикации с иными результатами исследований “гормонального фона” у больных с диагнозом “смерть мозга”).

К сожалению, центральные регуляторные механизмы пока не доступны прямому исследованию. Возможна только их косвенная оценка. По-видимому, отчасти с этим связаны противоречивые оценки результатов изучения изменений уровня гормонов в крови при поражениях головного мозга различного генеза.

Блокада глюкокортикоидами перекисного окисления липидов и связанные с этим положительные клинические эффекты наиболее четко изучены у больных с травматическими повреждениями спинного мозга. В эксперименте и в клинике подобрана оптимальная для этих больных доза глюкокортикоидов и схема введения. Интересно, что у больных с травматическим повреждением головного мозга положительный эффект от введения повышенных доз глюкокортикоидов проявляется не так отчетливо и у некоторых исследователей вызывает обоснованные сомнения. Возможно, отчасти такая разница клинического эффекта от введения глюкокортикоидов связана с тем, что спинной мозг является в сравнении с головным мозгом образованием с относительно небогатой и довольно просто организованной нейронной сетью. Так называемый “противоотечный” эффект глюкокортикоидов на нервную ткань до настоящего времени вызывает дискуссии у клиницистов. Несомненно, что фуросемид в сравнении с глюкокортикоидами обладает значительно более выраженным дегидратирующим действием на ткани.

Нам представляется, что перспективным направлением исследований является стабилизирующее действие глюкокортикоидов на нейромедиаторный обмен в головном мозге. Уже сейчас можно сказать, что у этой проблемы есть два аспекта: а) влияние на синтез нейромедиаторов (например, кортизол снижает в мозге концентрацию серотонина, катехоламинов скорее за счет повышения метаболизма триптофана), б) сохранение нейромедиаторов (так, в норме гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) не проницаем для большинства центральных нейромедиаторов, одной из функций ГЭБ является задержка нейромедиаторов в мозге после освобождения их в синапсе. Нейромедиаторы поглощаются отростками астроцитов и, возможно, транспортируются для повторного использования аксонами. Ускользание медиаторов в кровь приводит к их потере, то есть обеднению ЦНС и, возможно, к появлению нежелательных эффектов в других тканях). Стабилизирующее действие глюкокортикоидов на ГЭБ в настоящее время можно считать доказанным.

Не менее важным направлением исследований является действие глюкокортикоидов на аутоиммунные процессы при травматической болезни головного мозга. Не вызывает сомнений, что эти реакции играют существенную роль в процессе восстановления функций поврежденного мозга.

С учетом смещения (дрейфа) приоритетов в гормональном ответе ГГН системы в ответ на экстремальное воздействие на организм нам представляется патофизиологически обоснованным и клинически целесообразным на начальных этапах развития критического состояния модулировать этот ответ с помощью повышенных доз глюкокортикоидов. Создание повышенными дозами глюкокортикоидов индукторной системы, обеспечивающей “запрограммированный” паттерн гормонального ответа, способствует реализации эффекта Баркрофта — снижению вариабельности параметров, характеризующих состояние функциональной системы при чрезмерных воздействиях на организм.

Уже есть основания полагать, что в комплексе с опиоидными анальгетиками и альфа-2-адреноагонистами центрального действия нежелательные последствия введения повышенных доз глюкокортикоидов снижаются. О дополнительных путях снижения осложнений говорилось выше. Складывается впечатление, что клиницисты могут использовать положительный эффект глюкокортикоидов в качестве одной из индукторных систем, оптимизирующих реакцию организма на повреждение.

Резюмируя высказанные выше положения, следует заметить, что эндокринно-вегетативные явления — это в какой-то мере внутренняя жизнь или игра соотношений. Клинические эффекты от введения глюкокортикоидов, по-видимому, являются сложной комбинацией того и другого. В 1969 году Dogru высказал парадоксальную для того времени мысль о том, что необратимость шока связана в большей мере с исчезновением полезных для организма веществ, дефицит которых появляется в системном кровотоке, чем с появлением некоторых вредных веществ. На наш взгляд, есть основание полагать, что повышенная концентрация глюкокортикоидных гормонов в крови на ранних стадиях формирования критического состояния организма обеспечивает стабилизацию и сохранность в крови и в тканях “полезных веществ”, в том числе и нейромедиаторов в головном мозге.

 

Таблица 1

Показания к применению и рекомендуемые дозы глюкокортикоидов

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ
Показания к применению Рекомендуемые дозы
Первичная недостаточность коры надпочечников Заместительная терапия 5 мг и 2,5 мг
Лечение недостаточности надпочечников в периоперационном периоде и во время острых заболеваний Непосредственно перед операцией в/венно вводится 100 мг гидрокортизона-натрий-сукцината. Далее в течение суток по 100 мг в/в каждые 8 часов. Каждые следующие сутки дозу сокращают на 50 %.
Адреналовый криз 100 мг гидрокортизона-натрий-сукцината в/в повтор каждые 8 часов
Анафилаксия и анафилактоидные реакции

 

Не оказывает заметного действия в первые 6-12 ч. Однако помогает предупредить рецидивы тяжелой реакции. Гидрокортизон 125 мг в/в каждые 6 часов.
Бронхиальная астма (астматический статус). 0,5-1,0мг/кг метилпреднизолона в/в каждые 4 часа. Большие дозы — 125 мг в/в каждые 6 часов ускоряют прекращение приступа, но не улучшают прогноз
Пульс-терапия при таких проявлениях СКВ, как быстро прогрессирующая почечная недостаточность, поражение ЦНС и выраженная тромбоцитопения Метилпреднизолон в дозе 500 мг в/венно в течение 30 мин., каждые 12 часов в течение 3-5 суток.
Повышение внутричерепного давления. В/венно 10 мг дексаметазона, затем 4 мг каждые 6 часов

 

Таблица 2

Некоторые осложнения, связанные с применением глюкокортикоидов

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ ВОЗМОЖНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ
Для лечения отека мозга Могут быть причиной развития доброкачественной внутричерепной гипертензии (pseudotumor cerebri)
Для лечения миастении Может развиться стероидная миопатия
Для лечения некротических васкулитов Может быть причиной некротического артериита